Mulanya, Joseph Merrick dipercayai menderita akibat penyakit untut. Pada tahun 1971, Ashley Montagu berhujah dalam bukunya berjudul The Elephant Man: A Study in Human Dignity bahawa Merrick mengalami neurofibromatosis jenis I, sejenis gangguan genetik yang juga digelar penyakit von Recklinghausen. Pada tahun 1986, pernah dianjurkan pula bahawa Merrick sebenarnya mengalami sindrom Proteus, yang pernah didiagnosis oleh Michael Cohen pada tahun 1979.[4] Berbeza dari neurofibromatosis, sindrom Proteus yang memetik namanya dari dewa Proteus yang berubah bentuk dalammitos Yunani, menjejaskan tisu-tisu kecuali saraf, apatah lagi merupakan gangguan sporadik dan bukannya penyakit genetik.[5]

Pada bulan Jun 2001, Paul Spiring mengarang rencana dalam majalah Biologist (see ) yang mana dia menghujahkan diagnosis baru, iaitu bahawa Merrick mengalami gabungan neurofibromatosis jenis I (NF1) dan sindrom Proteus (lihat ). Hipotesis ini disokong oleh Robert Matthews, seorang wartawan akhbar The Sunday Telegraph, dalam rencananya yang berjudul Two Wrongs don't make a right - until someone joins them up... (lihat ). Penemuan ini juga dijadikan asas untuk sebuah filem dokumentari terbitan Discovery Health Channel yang ditayangkan muali 21 Julai 2003 (lihat , & ).

Pada tahun 2002, sebuah pasukan penyelidikan televisyen bersama beberapa orang pakar genealogi, merayu kepada pihak BBC untuk menjejak salasilah keluarga Merrick. Sebagai maklumbalasnya, seorang penduduk Leicester bernama Pat Selby dijumpai sebagai cucu kepada bapa saudara Merrick. Sebuah pasukan penyelidikan mengambil contoh DNAnya untuk cuba mengenal pasti penyakit yang menyebabkan kecacatanb beliau. Siasatan selanjutnya juga mendapati bahawa adik perempuan Merrick, Marion Eliza, mengalami penyakit mielitis. Marion Eliza meninggal dunia akibat keracunan makanan pada usia 23 tahun.

Pada tahun 2003, ujian DNA yang dijalankan oleh Dr. Charis Eng pada sampel-sampel rambut dan tulang Merrick menunjukkan tiada mutasi dalam gen PTEN (yang hanya terdapat dalam sesetengah penghidap sindrom Proteus). Oleh itu, belum ada lagi bukti zahir yang menyokong teori bahawa Merrick mengalami sindrom Proteus.